M canismes de R sistance Aux Inhibiteurs de Tyrosine Kinase

La leucémie myéloďde chronique (LMC) est une transformation maligne d'une cellule souche hématopoďétique, caractérisée par la présence du chromosome Philadelphie et son équivalant moléculaire, l'oncogčne BCR-ABL. La protéine BCR-ABL présente une activité tyrosine kinase constitutive, agit sur les voies de survie et inhibe l'apoptose. L'Imatinib inhibe l'activité tyrosine kinase de BCR- ABL ainsi que la prolifération des lignées cellulaires BCR-ABL positives et induit leur apoptose. Les échecs du traitement par l'Imatinib sont dus ŕ des mécanismes de résistance qui ne sont pas tous entičrement caractérisés. Des nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) ou des associations avec l'Imatinib ont été développés afin de la surmonter. Cependant, une résistance croisée et multiple demeure difficile ŕ traiter et nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de résistance afin d'éradiquer la maladie dans un avenir proche. Les travaux réalisés au cours de cette thčse ont permis d'identifier des gčnes impliqués dans la résistance des LMC aux ITKs et de proposer de nouveaux traitements pour surmonter cette résistance en inhibant la voie mTORC2.